Justificación neurobiológica para el tratamiento de la apatía en la Enfermedad de Alzheimer con metilfenidato

Las enfermedades demenciales como la Enfermedad de Alzheimer (EA) pueden generar síntomas neuropsiquiátricos llamados síntomas psicológicos y conductuales de las demencias como lo son la depresión, la ansiedad, la apatía, la desinhibición, la agresividad, las alucinaciones, los delirios y las alteraciones del sueño. Estos síntomas, muchas veces olvidados por los clínicos y los cuidadores, generan un malestar importante para los pacientes y los familiares de los mismos. En los últimos años este grupo de síntomas que acompañan a la mayoría de las enfermedades demenciales se han vuelto uno de los principales tópicos de interés para organismos internacionales como la Organización Mundial de la Salud, la Asociación de Alzheimer, la Asociación Americana de Psiquiatría Geriátrica y la Asociación Internacional de Psicogeriatría. Estos síntomas psicológicos y conductuales se expresan con una amplia gama de presentaciones, lo cual ha generado un interés heterogéneo entre la comunidad científica y las instituciones de salud del mundo. Con esto se han priorizado los esfuerzos en los síntomas que generan una mayor disfunción al paciente y al medio como la agresividad, pero se ha dejado de lado a otros que pasan desapercibidos la mayoría de las veces como la depresión, la ansiedad y la apatía. Los avances en el tratamiento de las enfermedades demenciales se han estancado en las últimas décadas, al punto donde seguimos utilizando los mismos tratamientos aprobados para su manejo con pobre efectividad, muchas veces no teniendo ningún efecto sobre los síntomas psicológicos y conductuales, por lo que se ha recurrido a probar con nuevas opciones terapéuticas con diferentes mecanismos de acción, así como con psicofármacos ampliamente conocidos dirigidos a síntomas blancos para la individualidad de la presentación clínica de cada paciente.

La apatía se define como una reducción cuantitativa de actividad dirigida a objetivos en comparación con un nivel anterior de funcionamiento y afecta entre el 30% y el 70% de las personas con EA, generando un malestar importante e inversión de tiempo por parte de los cuidadores, y haciéndolo un síntoma blanco en el tratamiento de la enfermedad. La efectividad del tratamiento de este síntoma va de pobre con antidepresivos e intervenciones no farmacológicas, hasta moderado con inhibidores de la acetilcolinesterasa.

Lo anterior ha llevado a los investigadores a proponer el metilfenidato como un posible nuevo tratamiento para el tratamiento de la apatía en EA, derivado de la publicación de casos clínicos y de resultados alentadores en ensayos clínicos como el estudio ADMET. El comprender los circuitos neuronales del comportamiento motivado subyacente y su dependencia de las acciones de las catecolaminas ayudan a proporcionar una justificación para acciones del metilfenidato en el tratamiento de la apatía en pacientes con EA leve a moderada.

Lesiones en corteza prefrontal inductoras de apatía

Estudios anatómicos, fisiológicos y de comportamiento han identificado a los circuitos cortico-basales que gobiernan la acción, la cognición y la emoción, como jugadores de un papel clave en el comportamiento motivado. Los circuitos de los ganglios basales son especialmente importantes para hábitos mediadores, a menudo inconscientes, emocionales complejos, respuestas cognitivas y motoras formadas a partir de experiencias repetitivas.

La degeneración de corteza prefrontal (CPF), como ocurre en la EA, produce síntomas de apatía. Las áreas de la CPF juegan diferentes papeles en la generación del comportamiento motivado, así como la afección de estas en la presentación de la apatía (figura 1):

Figura 1. Estadios III-IV de Braak y su afectación de la CPF en EA.

• CPF dorsolateral (COPDL): es capaz de generar objetivos para acciones futuras, creando representaciones internas. Lesiones en esta área se caracterizan por la pérdida de metas, y es descrito como un síndrome “pseudodepresivo” caracterizado por iniciativa reducida, afecto aplanado, verbalizaciones reducidas y lentitud del comportamiento.
• CPF orbito-ventromedial (CPFO): Las lesiones en estas zonas ventrales causan una pérdida de la evaluación emocional e incapacidad para vincular señales emocionales-afectivas a los comportamientos, generando embotamiento emocional y una incapacidad para evaluar las consecuencias emocionales de sus acciones.
• CPF dorsomedial (CPFDM): Zona relevante para la organización y la iniciación de comportamientos autogenerados. Por tanto, estas lesiones pueden producir una pérdida profunda de la acción autoiniciada y comportamientos espontáneos.

Todas estas subregiones de PFC se interconectan, y se unen en “ejes” como el cíngulo anterior rostral. También contribuyen a la red cortical involucrada en aspectos adicionales como la motivación.

Los circuitos de la CPF que se utilizan para una motivación y comportamiento adecuado se ven alterados por la proteína tau y la patología amiloidea desde el estadio III de Braak. La patología tau cortical y la pérdida neuronal conducen a una degeneración generalizada de la PFC y al deterioro cognitivo. En la PFC, la patología tau se concentra en la capa III y V de las células piramidales glutamatérgicas, mientras que los ovillos se acumulan en el interior de las neuronas y las matan. En etapas Braak avanzadas la totalidad de la CPF está afectada por importante acumulación de amiloide y de proteína tau.

Estudios que han utilizado diferentes técnicas de imagen como la RM estructural, SPECT y PET, han confirmado que los síntomas de apatía en la EA se correlacionan in vivo con patología en la PFC, especialmente el cíngulo anterior, PFC dorsomedial, PFC ventromedial.

Estrategia neurobiológica de tratamiento con metilfenidato

Los investigadores se han preguntado si el metilfenidato, un medicamento para el tratamiento del déficit de atención con hiperactividad (TDAH), podría fortalecer la función de la CPF e incrementar la motivación en EA.

Las catecolaminas noradrenalina y dopamina son sintetizados por neuronas en el tronco encefálico que proyectan al tálamo, el estriado y la CPF. El metilfenidato bloquea los transportadores de dopamina y aumenta la dopamina extracelular en el estriado y en la PFC medial, con un incremento todavía mayor de norepinefrina en esta misma región. Tanto la norepinefrina como la dopamina tienen una dosis de respuesta de U invertida en la función PFC, donde los niveles insuficientes o excesivos de catecolaminas perjudican la función en PFC, mientras que los niveles moderados son esenciales para un funcionamiento óptimo.

La respuesta a diferentes dosis de metilfenidato se ha estudiado a través de RM funcional con mejoría en la actividad de la CPF y funciones ejecutivas. Encontrando en un metaanálisis una óptima respuesta en adultos con dosis entre 10 y 20 mg al día para la memoria de trabajo y el aprendizaje, mientras que dosis de entre 40 y 60 mg al día parecen disminuir el rendimiento de estas áreas cognitivas.

La tomografía por emisión de positrones (PET) permitió a los investigadores relacionar las dosis de metilfenidato a la ocupación del transportador de catecolaminas, encontrando que la dosis estimada de metilfenidato oral necesaria para bloquear el 50% de los transportadores de dopamina en el cuerpo estriado correspondió a 0.25 mg/kg, y de transportadores de norepinefrina para en el tálamo y otras áreas ricas en transportadores de norepinefrina fue de 0.14 mg/kg. Arrojando una dosis media efectiva de mantenimiento para TDAH de 0.35 a 0.55 mg/kg que ocupa el 70% al 80% de los transportadores de norepinefrina, pero solo 60%-70% de transportadores de dopamina. Esta mayor afinidad por noradrenalina nos hace reflexionar sobre la relevancia de este transportador en los efectos terapéuticos del metilfenidato. Otros estudios de PET han permitido medir los efectos de metilfenidato sobre los niveles extracelulares de dopamina en el estriado, evidenciando una reducción de la disponibilidad de receptores D2 del 20% e incidiendo sobre la memoria de trabajo.

Consideraciones finales y recomendaciones

Algunas de las consideraciones que habría que tomar en cuenta al pensar en metilfenidato como tratamiento de apatía en EA serían la optimización de la dosis, los posibles efectos adversos como la taquicardia, la posibilidad de que la degeneración de la enfermedad pueda limitar el efecto de la medicación y el efecto que podría tener en otros síntomas que presentan los pacientes con EA como la depresión.

Los estudios con los que contamos hasta el momento han demostrado los estragos de la EA en el cerebro, con afectación preponderante de la corteza prefrontal, del tálamo y los ganglios basales. La atrofia cortical en estadios III-IV de Braak, así como las alteraciones funcionales y neurobiológicas en esta área se han identificado como la causa de la etiología en la EA. Este acercamiento a la fisiopatología del síntoma ha llevado a investigadores a proponer el metilfenidato como un potencial tratamiento, con una acción mediada por catecolaminas en áreas prefrontales de interés. Los resultados en estudios iniciales como el ADMET, utilizando dosis de metilfenidatos de hasta 10 mg dos veces al día, han arrojado resultados alentadores que tendrán que ser replicados en muestras más grandes como el estudio ADMET 2 con 200 participantes para ser considerados y aprobados para tratamiento de la apatía en la EA.

Propuestas como estas nos llevan a aceptar las limitaciones que enfrentamos en el tratamiento para la EA y abre la puerta para futuros estudios que volteen a ver a moléculas ya conocidas para el manejo de síntomas psicológicos y psiquiátricos en las enfermedades demenciales.