Trastorno de estrés postraumático y neurodegeneración

La evidencia acumulada ha demostrado convincentemente que los pacientes con trastorno de estrés postraumático (TEPT) presentan una mayor cantidad de trastornos comórbidos típicamente asociados con el envejecimiento incluyendo enfermedad cardiovascular, diabetes y enfermedades autoinmunes, así como una menor longevidad. Asimismo, se han realizado estudios a gran escala que han demostrado que el trastorno de estrés postraumático se asocia con un mayor riesgo de presentar trastornos neurodegenerativos. Sin embargo, no se conoce el mecanismo que impulsa esta relación y tampoco se sabe si este mayor riesgo se vincula con el espectro completo de los trastornos neurodegenerativos. Dado que la neurodegeneración, como la mayoría de las enfermedades, es originada por múltiples causas derivadas de la interacción genética y ambiental, el TEPT puede ser un trastorno importante para estudiar debido a que la exposición al trauma nos habla del gran impacto que tiene la exposición al ambiente. De la misma manera que el estudio de los genes con efectos significativos, como C9ORF72, MAPT o GRN que pueden producir demencia frontotemporal, ha mejorado nuestra comprensión de las patogenias con un factor neurodegenerativo, de los factores ambientales de gran impacto son un buen punto de partida para desentrañar la interacción del gen y ambiente.

Los autores llevaron a cabo una revisión completa de la literatura que examina una posible relación bidireccional entre el TEPT y los trastornos demenciales. Incluyeron estudios que tenían un enfoque claro en un diagnóstico categórico de TEPT y el umbral completo de la demencia en una amplia gama de trastornos neurodegenerativos. Comenzaron con más de 1200 publicaciones y se llevó a cabo un proceso de selección para incluir 14 artículos que muestran cómo el TEPT se asocia con un mayor riesgo de demencia. El artículo clasifica concisamente los diferentes tipos de trastornos neurodegenerativos asociados con el trastorno de estrés postraumático, así como las características de los diferentes tipos de trauma, edad del diagnóstico del TEPT y edad de inicio del cuadro demencial. Su revisión también incluye 11 estudios que muestran el enlace temporal inverso; es decir cómo el antecedente de demencia está asociado con la aparición de síntomas de TEPT. Este último componente de la revisión está limitado a una pequeña serie de casos, dado que no hay grandes estudios epidemiológicos que hayan abordado esta cuestión.

En general, el análisis de los autores es de considerable utilidad para el campo. Algunos aspectos destacados de su revisión fue que incluyera evidencia de que el TEPT está asociado con la elevación del riesgo de todo tipo de trastornos neurodegenerativos, incluyendo la enfermedad de Parkinson, aunque ésta puede tener un vínculo más fuerte con frontotemporal y demencia vascular. Los autores no pudieron determinar la magnitud de los efectos agrupados con técnicas metaanalíticas debido a la alta heterogeneidad de los resultados en los estudios incluidos. En general, el riesgo de la demencia por TEPT se mantuvo incluso después de tomar en cuenta los aspectos demográficos, médicos y comorbilidades psiquiátricas. Hay cierta evidencia para apoyar la noción de un mayor riesgo asociado con una mayor gravedad de síntomas de TEPT y trastorno de depresión mayor comórbido. Enfatizaron que el TEPT específicamente durante la edad media de la vida se asoció con un mayor riesgo de neurodegeneración, pero reconocieron que la mayoría de los estudios no había medido adecuadamente la edad en que los sujetos fueron expuestos al trauma o la duración de la enfermedad. La serie de casos que documentó la aparición de síntomas de TEPT después del inicio de la demencia es importante, pero se necesita mucho trabajo para desarrollar estimaciones poblacionales de este fenómeno. Es interesante que los factores protectores en individuos resilientes expuestos a trauma, como la regulación de la reactividad emocional que realiza el lóbulo frontal, puede degradarse en el contexto de neurodegeneración, permitiendo así la aparente demora en la manifestación de los síntomas congruentes con el TEPT.

Hay muchas preguntas importantes que necesitan resolverse para entender cómo el TEPT facilita la neurodegeneración. Un enfoque que puede ser útil sería examinar la asociación del TEPT con biomarcadores clínicos de neurodegeneración (por ejemplo, líquido cefalorraquídeo y medidas de tomografía por emisión de positrones de fluidos de tau y amiloide) en sujetos antes del inicio de la demencia. Un importante estudio reciente realizado por la Iniciativa de Neuroimagen en Enfermedad de Alzheimer del Departamento de la Defensa (DoD ADNI) mostró que los veteranos adultos mayores de la guerra de Vietnam que eran cognitivamente normales o tenían deterioro cognitivo leve no mostraron aumento de la carga de amiloide en tomografía por emisión de positrones con florbetapir. Sin embargo, en la misma cohorte hubo evidencia preliminar sugerente de carga de tau aumentada en TEPT, medido por el trazador AV-1451. Si estas observaciones son validadas por estudios de replicación, se demostraría que la línea de estudio en sujetos sin deterioro cognitivo debería enfocarse en un mecanismo específico (por ejemplo, enfocarse en tau en lugar de amiloide). Además, los estudios de TEPT y biomarcadores en etapas tempranas de neurodegeneración pueden tener éxito en el desarrollo tratamientos dirigidos a la prevención secundaria de la demencia. Uno de esos ensayos podría examinar si el tratamiento exitoso de TEPT afecta a cualquiera de los biomarcadores existentes para la neurodegeneración (por ejemplo, tua fosforilada en líquido cefaloraquídeo).

Un mecanismo prometedor que explica el vínculo del TEPT y la neurodegeneración proviene de la creciente evidencia de que el sueño es crítico para el aclaramiento de tau y amiloide a través del sistema glifático cerebral y que el sueño alterado acelera los depósitos de tau y amiloide. El TEPT es un trastorno complejo y heterogéneo con muchas variantes fenotípicas, pero en general es un modelo sólido para los trastornos del sueño crónicos, dado que tanto las pesadillas como el insomnio son fundamentales características del trastorno. Otro mecanismo prometedor a considerar es si el estado proinflamatorio asociado con el TEPT potencia la pérdida neuronal en el contexto de mal plegado de proteínas por alteraciones en la neuroinmunidad.

El único estudio que demuestra un mayor riesgo de enfermedad de Parkinson en el TEPT plantea una pregunta interesante respecto de la actuación violenta de sueños, comúnmente descrita en Trastorno de Conducta del Sueño en fase MOR. Dado que este último es bien reconocido como un pródromo para el desarrollo de trastornos neurodegenerativos asociados a alfa-sinucleína, será crítico evaluar el TEPT en pacientes con sueños violentos particularmente cuando el tratamiento que modifique la enfermedad de Parkinson sea desarrollado.

La revisión de los autores destaca la evidencia de una relación bidireccional entre el TEPT y los trastornos neurodegenerativos y probablemente mejorará la comprensión de los mecanismos subyacentes, lo que coadyuvará en el desarrollo de tratamientos para restaurar el envejecimiento saludable en esta población.