Atención neuropsiquiátrica informada por la genómica para los trastornos del neurodesarrollo: Resultados de una clínica multidisciplinaria

Antecedentes

La etiología genética de los trastornos del neurodesarrollo (TNDs), como trastorno del espectro autista (TEA), discapacidad intelectual (DI), y retraso global del desarrollo, incluyen una combinación de variantes comunes de bajo tamaño de efecto y variantes raras, pero altamente patogénicas que afectan desproporcionadamente el desarrollo cerebral temprano. Las pruebas genéticas con secuenciación de siguiente generación (como exoma o secuenciación de genoma) permiten la detección de variantes patogénicas raras en hasta 50% de pacientes gravemente afectados con TNDs y ahora se recomienda como la prueba diagnóstica de primera línea para pacientes con anomalías congénitas o DI. Un diagnóstico genético puede conducir a mejor seguimiento médico, asesoramiento reproductivo más preciso, aumento de apoyo social y psicológico a través de grupos de abogacía, predicción más refinada de la historia natural y el pronóstico, y acceso a investigación específica al trastorno.

Tradicionalmente el manejo clínico cae en los médicos de primer nivel quienes interconsultan con subespecialistas. En los trastornos del neurodesarrollo se han generado clínicas de atención especializadas para trastornos específicos (como síndrome de Down). Aunque esto es útil para algunos pacientes, otros varios y sus familiares viven una odisea con varias barreras para la atención, incluyendo elevados tiempos de espera, falta de cobertura de los seguros, falta de disponibilidad de evaluaciones locales, dificultades de transporte, y diferencias de lenguaje nativo. En México esta atención se ve limitada por varias circunstancias, como la tasa de médicos genetistas (en Ciudad de México llega a ser 1 por 100,000 habitantes, mientras que otras ciudades se encuentra 1 por cada 500,000); aunado a esto algunas condiciones genéticas solo se pueden atender en instituciones específicas, y hay muchas dificultades de acceso a pruebas genéticas por poca disponibilidad y costos elevados (Bucio et al., 2019).

Esta clínica basada en la Universidad de California en Los Ángeles comparte su experiencia de un periodo de 5 años integrando servicios de especialidad en genética médica, neurología, psiquiatría y psicología (Besterman et al., 2024).

Metodología

Se evaluaron 316 pacientes, de los cuales 110 otorgaron consentimiento informado para seguimiento prospectivo, y 206 pacientes se revisaron a manera retrospectiva en sus expedientes (con aprobación de comité de ética correspondiente).

Resultados

Sujetos fueron evaluados en la clínica CARING entre 1 de enero de 2014 y 1 de enero de 2019. La cohorte consistió en 316 pacientes, 65.8% de ellos con sexo hombre asignado al nacer. La edad promedio al iniciar la atención era de 118.99 meses (Desviación estándar = 92.7). Cuatro de las 56 familias con múltiples hijos afectados tenían más de un hijo siendo evaluado en la clínica. La mayoría de los pacientes tenían un diagnóstico de TEA, DI, o ambos, y un número significativo de pacientes recibieron nuevos diagnósticos en las valoraciones. La gran mayoría tenía historial significativo de retraso en el desarrollo (particularmente retraso del desarrollo combinado de motor y lenguaje). Las comorbilidades médicas más comunes eran problemas gastrointestinales y cardiacos. Dentro del abordaje se recomendó cambios en medicamentos para el 61.4% de pacientes que estaban tomando psicotrópicos.

De todos los pacientes, 77.9% recibieron pruebas genéticas previo, durante, y/o después de recibir atención en la clínica. La mayoría de los pacientes que no recibieron pruebas genéticas se perdieron en el seguimiento o la petición fue denegada por el seguro médico. El estudio de migroarreglos cromosómicos fue la prueba más frecuente, seguido de secuenciación de exoma y prueba para X-frágil. El mayor aumento en prueba por la atención en la clínica fue de secuenciación de exoma. De todos los que recibieron alguna prueba, 41.8% resultó en una variante patogénica o probablemente patogénica, 13% resultó en variante probablemente benigna o variante de significado incierto, y 16.8% resultó en variantes no reportadas. Los pacientes de la clínica tenían 62 diferentes diagnósticos genéticos, con 12 de ellos siendo compartidos por dos o más pacientes, y 50 diagnósticos eran únicos a casos individuales.

De los 152 pacientes que tenían una variante patogénica o una variante probablemente patogénica, 36 de ellos (23.7%) recibieron ese diagnóstico genético durante la atención en la clínica. Este hallazgo afectó el manejo clínico de los 36 pacientes al menos en un dominio. El cambio más frecuente fue el de referencia a nuevo médico especialista (69.4%); también se observaron tasas elevadas de pruebas genéticas subsecuentes en cascada (30.6%), y seguimiento médico para comorbilidades asociadas al diagnóstico (30.6%), así como asesoramiento para familias (22.2%). Para un pequeño número de pacientes hubo cambios directos en medicamentos (13.9%) y también referencias a registros de estudios clínicos específicos para el diagnóstico (2.8%).

Discusión

Esta cohorte incluía predominantemente pacientes jóvenes (preescolar y escolares) pero también adultos de la quinta década, resaltando que hay muchos adultos mayores con TNDs que nunca reciben pruebas ni diagnósticos apropiados. La experiencia de esta clínica sugiere que todos los pacientes con TNDs (tanto jóvenes o adultos) podrían beneficiarse de avances en medicina genómica y de precisión. También se habla sobre retos en la atención, como pagos negados por seguro para atención psiquiátrica (a pesar de autorizar evaluaciones genéticas y neurológicas para el mismo paciente). Se postula que una clínica de psiquiatría con asesoramiento genético podría proveer un mayor volumen de cuidado psiquiátrico informado en genómica, aunque muy pocos genetistas tienen entrenamiento extenso o experiencia en genética psiquiátrica. Debido a que la mayoría de los pacientes en los que se identificó una variante patogénica o probablemente patogénica tenían un trastorno genético ultra raro y no-recurrente, se sugiere que la educación genética en el entrenamiento médico se debería enfocar menos en síndromes clásicos y mejor enfocarse en principios amplios de medicina genómica y cómo usar apropiadamente recursos genéticos como OMIM, Unique, y From Genome-to-Treatment. Por estos mismos hallazgos, los sistemas de salud deberían considerar las ventajas y desventajas de crear clínicas enfocadas en trastornos neurogenéticos individuales versus condiciones neurogenéticas definidas ampliamente para mejorar el acceso a atención especializada conforme aumenta el número de trastornos ultrararos.

Conclusión

El cuidado neuropsiquiátrico informado por medicina genómica es posible pero complejo, y conduce a cambios directos en el manejo clínico de varios casos. Los autores del artículo concluyen que la educación informada en genómica y el cuidado de TNDs debería ser inclusivo y adaptable porque el número de condiciones neurogenéticas identificables continúa creciendo y varios tratamientos de precisión para varios trastornos neurogenéticos se encuentran bajo desarrollo. En México, se espera que cada vez más se tenga acceso a estudios de genómica y que en los próximos años se pueda contar con esta herramienta de uso generalizado en la práctica clínica cuando esté recomendada, como es posiblemente el caso de los TND, entidades cada vez más prevalentes en nuestra población.