El sistema endocannabinoide como objetivo terapéutico para la esquizofrenia: fallas y potenciales

Algunos fitocannabinoides derivados de la planta Cannabis Sativa han sido objeto de una creciente investigación en los últimos años. Si bien se prescriben principalmente por sus propiedades antiespasmódicas y analgésicas, los preparados de cannabis tienen una amplia variedad de aplicaciones terapéuticas, incluso en psiquiatría para tratar trastornos mentales. El descubrimiento del sistema endocannabinoide y el aislamiento de fitocannabinoides no psicotrópicos, el cannabidiol (CBD) en particular, trajeron la promesa de que el potencial terapéutico del cannabis podría diferenciarse de sus efectos psicotrópicos.

También se ha identificado que el consumo de cannabis puede contribuir a la fisiopatología de la psicosis con el efecto de concentraciones altas de Δ9-Tetrahidrocannabinol sobre la actividad del sistema endocannabinoide, abriendo el camino a la “hipótesis cannabinoide” de la esquizofrenia. Por lo tanto, se impulsó la idea de que contrarrestar los efectos del THC debería tener potencial antipsicótico.

La hipótesis de que el CBD podría tener un potencial terapéutico surgió de informes que mostraban la posible interferencia de este compuesto con los efectos del THC. Reportes de caso de pacientes con esquizofrenia y su manejo con CBD revelan una leve eficacia para el control de los síntomas, evaluado con las escalas BPRS y PANSS, así como un empeoramiento de los síntomas después de la suspensión del tratamiento al finalizar el ensayo.

En el primer ensayo clínico doble ciego controlado, se comparó la eficacia de CBD y del amisulpride en pacientes con esquizofrenia paranoide agudamente exacerbada; se identificó que ambas intervenciones redujeron los síntomas sin diferencias significativas entre ellas.

Otra evidencia sólida de las propiedades antipsicóticas del CBD provino de otro ensayo clínico doble ciego controlado con placebo; se exploró la seguridad y la eficacia del CBD como tratamiento complementario en la esquizofrenia. En este caso, el CBD indujo una reducción modesta, pero significativa, en la puntuación PANSS de síntomas positivos en comparación con el placebo, no así con los síntomas negativos. Sin embargo, otro estudio con metodología semejante no pudo replicar los resultados.

En dos revisiones sistemáticas se confirmó que la evidencia que apoya la eficacia antipsicótica del CBD aún es limitada. Tampoco se encontró evidencia que respaldara algunos beneficios para la cognición o el funcionamiento general de los pacientes. Los autores han concluido que existe una necesidad urgente de más ensayos clínicos controlados doble ciego con un poder estadístico más adecuado para la búsqueda de resultados.

Algunas limitaciones para comprender el papel del CBD en el control de los síntomas de la esquizofrenia es que existe 65 blancos moleculares dentro del sistema endocannabinoide, desde los receptores CB1 y CB2 hasta otros miembros del sistema como la anandamida, la hidrolasa de ácidos grasos, los receptores de serotonina, los receptores acoplados a proteínas G, los receptores vaniloides, etc. Otra limitación es la falta de estudios clínicos sobre las dosis, así como la escasez de datos farmacocinéticos y de biodisponibilidad del CBD en humanos, por lo que se dificulta la estimación de las dosis efectivas reales. Teniendo en cuenta que se pueden requerir dosis diferentes en poblaciones clínicas diferentes, vale la pena mencionar que las dosis de CBD probadas para efectos similares a los antipsicóticos son más altas que, por ejemplo, las que tienen una acción ansiolítica.

Al igual que con el CBD, el interés por explorar las propiedades antipsicóticas de los compuestos que bloquean los receptores CB1 deriva de su capacidad para contrarrestar el efecto psicoticomimético inducido por el cannabis. Estas observaciones están en línea con las concepciones teóricas sobre la patología de la enfermedad, es decir, con un sistema endocannabinoide hiperfuncionante.

Se ha evaluado, en ensayos clínicos doble ciego controlado con placebo y con otros medicamentos activos, el potencial terapéutico del antagonista/agonista inverso Rimonabant, junto con otros tres fármacos no cannabinoides en investigación. En el periodo comprendido entre la aprobación de Rimonabant como fármaco contra la obesidad y su retirada, se publicaron reportes de casos que describían una recaída de la psicosis en un paciente con esquizofrenia que había estado en remisión durante media década. Específicamente, después de 4 semanas de tratamiento con Rimonabant (debido al aumento de peso), el paciente desarrolló un estado de ánimo deprimido y ansiedad elevada, seguido de síntomas psicóticos mínimos (es decir, alucinaciones visuales). A pesar de las muchas patentes para el uso de antagonistas CB1 en la esquizofrenia, el número de estudios en humanos es sorprendentemente limitado.

Otra evidencia ha fundamentado la hipótesis de “automedicación” que apunta a la ingesta de cannabis como una forma de hacer frente a los síntomas prodrómicos y/o a los efectos secundarios asociados con los tratamientos antipsicóticos. En particular, algunos estudios indicaron que el consumo de cannabis en la esquizofrenia se asocia con síntomas negativos más bajos y con funciones cognitivas mejoradas. Algunos tratamientos como el dronabinol® (THC sintético) o el berdrolite® (0.4% THC / 9% CBD) mostraron mejoría en un grado clínicamente significativo y reducciones en los síntomas psicóticos principales y el funcionamiento general.

A pesar del interés por los agonistas cannabinoides como terapias potenciales, no se puede ignorar la exacerbación de la psicosis asociada con el consumo de cannabis y/o THC, sin mencionar los riesgos asociados con la presencia de nuevas generaciones de cannabinoides sintéticos y cannabinoides con actividad ultrapotente en los receptores CB1. Como se señaló anteriormente para el antagonismo de CB1, el sistema endocannabinoide está involucrado en numerosos procesos fisiológicos (y patológicos) y la ubicuidad de los receptores CB1 puede representar el principal problema para el desarrollo clínico de agonistas directos; al igual que para los antagonistas.

La relevancia fisiopatológica del sistema endocannabinoide en la esquizofrenia es un argumento sólido para fomentar más investigaciones en este campo. En las últimas dos décadas, varios estudios han arrojado evidencia sustancial en esa dirección y deberían surgir nuevas estrategias con estos descubrimientos. Desafortunadamente, el desarrollo de nuevos fármacos basados en endocannabinoides para aplicaciones terapéuticas, que no se limitan a la esquizofrenia, resultó ser una tarea desafiante. Por lo tanto, a pesar de algunos esfuerzos en el diseño de la próxima generación de fármacos basados en endocannabinoides (por ejemplo, moduladores alostéricos), los fitocannabinoides como el CBD o el THC (incluidos sus análogos sintéticos) están a la vanguardia de la investigación clínica actual.