Asociación del Trastorno Bipolar con 30 loci diferentes en el genoma humano

El Trastorno Bipolar (TBP) es una de las enfermedades psiquiátricas con mayor porcentaje de heredabilidad, la literatura especializada reporta más de un 70% de contribución genética en su etiología.

Para identificar las regiones génicas asociadas a las enfermedades se utiliza un método de estudio genético llamado “Asociación del genoma completo” (en inglés, GWAS - Genome- wide association study) en dónde se identifica las posiciones genéticas (loci) mediante un diseño metodológico de casos y controles que podrían estar relacionadas con fenotipos clínicos observables.

El primer esfuerzo colaborativo global para encontrar variantes genéticas comunes asociadas al TBP fue llevado a cabo por el Consorcio de Genómica Psiquiátrica en 2011 e incluyó a 7 481 pacientes y 9 250 controles con el cual se lograron identificar ocho loci, los cuales podrían explicar hasta el 30% de la heredabilidad en pacientes bipolares.

En un nuevo esfuerzo el mismo consorcio publicó en 2019 los resultados de un segundo GWAS que involucra 20 352 casos y 31 358 controles de descendencia europea (con población de 14 países europeos, Estados Unidos de Norteamérica y Australia). Se localizaron 30 loci asociados al fenotipo bipolar, de los cuales ocho también han sido reportados en GWAS de esquizofrenia, evidenciando así la gran correlación genética entre estas dos entidades clínicas (r_g = 0.70, s.e.m. = 0.020). La correlación genética del TBP con la esquizofrenia fue mayor que la mostrada con el trastorno depresivo mayor (r_g = 0-35, s.e.m = 0.026).

Ninguno de los loci identificados en este estudio asociativo con TBP se compartían con los 44 loci identificados en el más reciente GWAS sobre el trastorno depresivo mayor.

Figura 1. Gráfica de Manhattan donde se muestran todos los loci estudiados en el GWAS relacionados con TBP, aquellos que rebasan la línea umbral roja muestran asociación estadísticamente significativa con el fenotipo de TBP.
Adaptado de: Stahl EA, Breen G, Forstner AJ, Mcquillin A, Ripke S, Trubetskoy V, et al. Genome-wide association study identifies 30 loci associated with bipoler disorder. Nature Genetics 2019;5:793-803. https://doi.org/10.1038/s41588-019-0397-8

Entre otros fenotipos psiquiátricos correlacionados genéticamente con el TBP se encontró al espectro autista (r_g = 0.18 p = 2x10-4), la anorexia nervosa (r_g = 0.23, p = 9 x 10-8), así como la ansiedad (r_g = 0.21, p = 9 x 10-8).

Para explorar a profundidad la genética de los subtipos fenotípicos se realizó un sub análisis enfocado en tres entidades clínicas observables del espectro bipolar: Trastorno Bipolar tipo I (TBP-I), Trastorno Bipolar tipo II (TBP-II) y trastorno esquizoafectivo (TEA), donde se observaron variantes en al menos 14 loci diferentes entre los tres, presentando a su vez con numerosos otros loci concordantes, lo cual valida la división fenotípica de entidades pertenecientes al mismo espectro clínico y genético.

Por último, se realizó un análisis de riesgo poligénico para explorar la relación de riesgo agregado entre el fenotipo de la esquizofrenia, el trastorno depresivo mayor y los diferentes subtipos de TBP, encontrándose una correlación genética mayor entre la esquizofrenia y el TBP- I (r_g = 0.71, s.e.m. = 0.025) que con el TBP-II (r_g = 0.51, s.e.m. = 0.072), en especial si se había presentado psicosis alguna vez en la vida. Por el contrario, el trastorno depresivo mayor mostró una mayor correlación genética con el TBP-II (r_g = 0.69, s.e.m. = 0.093) que con el TBP- I (r_g = 0.30, s.e.m. = 0.028).

Entre los loci nuevamente identificados se encuentran regiones codificadoras de diversos canales iónicos como los son canales de calcio CACNA1C, los transportadores celulares como SCN2A, SLC4A1, de glicoproteínas como LMAN2L, receptores a neurotransmisores como GRIN2A, componentes sinápticos como RIMS1, ANK3, SHANK2, genes codificantes de proteínas implicadas en procesos de señalización intracelular como PLEKHO1, ADCY2 y HFA, genes relacionados con el desarrollo neuronal como ODZ4 u otros involucrados en la desacetilación de histonas como HDAC por sólo nombrar 13 de los 30 loci descritos.

Todos estos loci identificados nos dan más luz sobre la compleja etiología del espectro bipolar y la correlación genética tan importante que existe entre este fenotipo y la esquizofrenia. A pesar de que aún se requieren estudios confirmatorios para todos los loci , conocer la localización genómica asociada a la TBP nos abre el panorama en la investigación para nuevas dianas terapéuticas, modelos animales de la enfermedad, calculadoras de riesgo poligénico, entre otros.